背景及概述

與碳環(huán)芳香含能化合物相比，氮雜(芳)環(huán)化合物具有較高的密度等特性，吡啶衍生物就是一類(lèi)潛在的含能前體，頻頻被選為原料/母核用于醫(yī)藥、化工產(chǎn)品的制備。氨基吡啶是重要精細(xì)化工中間體,在醫(yī)藥與農(nóng)藥等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶作為mGluR2拮抗劑; 用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

制備

2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶的合成方法較多。以 2-氨基吡啶為原料，經(jīng)氮氧化反應(yīng)、硝化反應(yīng)、氨基保護(hù)、還原反應(yīng)、席曼反應(yīng)、氨基脫保護(hù)反應(yīng)制備 2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶。該路線(xiàn)涉及氧化、硝化等危險(xiǎn)反應(yīng)，合成路線(xiàn)長(zhǎng)，收率低?？梢?-甲基-3-氯-5-溴吡啶為起始物料經(jīng)與氨水發(fā)生氨解反應(yīng)制備目標(biāo)化合物；亦可2-甲基-3-硝基-5-溴吡啶經(jīng)鐵粉還原制備[1]。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶的合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

方法一、

將還原鐵粉，乙酸及 水投入250mL 四口反應(yīng)瓶中，加熱回流15min，冷卻至85℃，緩慢加入2-甲基-3-硝基-5-溴吡啶，反應(yīng)放熱，加完后加熱回流1h，反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾，濾渣水洗，合并濾液，向?yàn)V液中加入 保險(xiǎn)粉，防止產(chǎn)物被氧化，在進(jìn)行下一步反應(yīng)之前，將溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得類(lèi)白色粉末2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶。

方法二、

取2-甲基-3-氯-5-溴吡啶與氨水于500ml圓底燒瓶中，加入無(wú)水乙醇，60℃下攪拌反應(yīng)24ｈ ，反應(yīng)液逐漸變?yōu)槌赛S色．35℃左右對(duì)反應(yīng)液減壓旋蒸處理，去除多余的氨水，加入無(wú)水乙醇低溫下冷卻析出氯化銨固體，抽濾后用無(wú)水乙醇洗滌 ３次并收集濾液，40℃減壓旋蒸濾液除去無(wú)水乙醇，得2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶鹽酸鹽，加入適量去離子水溶解后，加入氫氧化鈉固體，調(diào)節(jié)ｐＨ值至約為 １１，取異丙醇萃取溶液 ３ 次，收集上層液體，40℃ 下減壓旋蒸上層液回收異丙醇，得到產(chǎn)品2-甲基-3-氨基-5-溴吡啶。

參考文獻(xiàn)

WO2014/28589 A2, 2014 ;